随着泽璟制药的入局，国内布局新冠口服药物的企业超过10家。
21世纪经济报道记者 季媛媛 上海报道最近，随着国产新冠小分子口服药进展不断，资本市场对新冠治疗概念股关注度也持续升温。
1日，市场传闻国产新冠口服药VV116因“药效不达标无法上市”，导致君实生物A股开盘一路下跌；同一天，先声药业新冠口服药传出一期临床试验结束的消息；而前一天，泽璟制药发布公告称公司治疗重型新型冠状病毒肺炎的药物临床试验申请获得受理。
目前国内布局新冠口服药的企业不断增多，不过国内尚未有自主研发的新冠口服药获批上市。其中进展较快的主要有君实生物、真实生物和开拓药业，而随着君实生物新冠口服药率先公布国内“头对头”III临床试验结果，真实生物的阿兹夫定、开拓药业的普克鲁胺三期临床试验结果公布也为期不远。
那么，在10多款国产候选药物中，哪一种药物的作用机制成功希望更大？哪一种研发路径面临的挑战更大？
对此，有业内人士指出，从目前形势来看，中国新冠药物研发面临着巨大挑战。这个挑战在于：首先，新冠肺炎这一疾病并不是稳定的疾病，造成疾病的起因始终在变化，未来也不知道是不是还有很多变异病毒产生；其次，患者背景也在不断的变化，由于患者打疫苗的情况不一样，所以被测试的患者之间具有很多混杂的因素。也正是因为这是一种不断改变的疾病，不断在改变的测试患者，给药物的研发带来了很多挑战。
国内新冠口服药布局企业超10家
6月1日，面对“新冠口服药VV116因药效不达标无法上市”传闻，君实生物第一时间在投资者互动平台表示，该消息不属实。君实生物方面进一步披露，公司已于2022年5月24日披露《关于VV116对比PAXLOVID早期治疗轻中度COVID-19的III期注册临床研究达到主要研究终点的公告》。本项研究达到主要终点(VV116具有统计学优效)和次要有效性终点。安全性方面，VV116总体安全性良好，总体不良事件发生率低于PAXLOVID。敬请广大投资者不信谣、不传谣，注意投资风险，相关业务进展请以公司公告为准。
据21世纪经济报道记者了解，2021年9月，君拓生物与旺山旺水订立合作开发合同，共同承担VV116在合作区域的临床开发和产业化工作，合作区域为除中亚五国、俄罗斯、北非、中东四个区域外的全球范围。
VV116在健康受试者中表现出良好的安全性、耐受性和药代动力学性质，相关的三项I期临床研究结果已在线发表于药学领域知名期刊Acta Pharmacologica Sinica。目前，VV116正处于国际多中心的III期临床研究阶段，多项针对轻中度和中重度COVID-19患者的临床研究正在进行中。
同一天，山东第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医院）宣布，针对在健康成年受试者中单次/多次给药后的安全性、耐受性及药代动力学的I期临床研究，在研抗疫新药项目SIM0417完成了最后一例受试者给药及院内观察。SIM0417为先声药业（02096.HK）与中国科学院上海药物研究所、武汉病毒研究所合作的抗新型冠状病毒候选药物，先声药业拥有该药物在全球开发、生产及商业化的独家权利。而在一期临床试验结束后，先声药业也将快速启动二三期研究的衔接。
此前，据先声药业官网发布的关于“新冠口服药扩建项目环境影响评价公众参与第一次公示”提及，其在南京布局新冠原料药及制剂生产项目。项目总投资1200万元，项目建成后，预计生产规模为新冠原料药200公斤/年（原料药自产自用），新冠口服药3.2亿片/年。
在这些企业加速推进新冠口服药临床试验之际。5月31日，泽璟制药发布公告称，公司近日收到国家药品监督管理局（以下简称“国家药监局”）核准签发的《受理通知书》，公司自主研发的盐酸杰克替尼片用于治疗重型新型冠状病毒肺炎患者的临床试验申请获得受理。公告显示，新型冠状病毒感染能够引起部分患者出现全身过度免疫炎症反应（细胞因子风暴）或肺组织炎症，进而导致重症肺炎，甚至危及生命；杰克替尼可以通过抑制这些过度免疫炎症反应，达到治疗重症肺炎的目的。
另外，体外试验结果显示，杰克替尼还可以抑制AP2相关蛋白激酶1（AAK1）活性，从而阻止呼吸道病毒通过内吞作用进入机体，以及病毒的细胞内组装。因此，杰克替尼也可能具有阻断新型冠状病毒进入患者肺泡细胞，从而减少体内病毒载量的作用。
随着泽璟制药的入局，国内布局新冠口服药物的企业超过10家，包括君实生物、真实生物、开拓药业、先声药业、前沿生物、众生药业、广生堂药业、歌礼制药、云顶新耀、科兴制药等，国产新冠口服药市场将迎来白热化的竞争。
国内在研新冠口服药 来源：21世纪经济报道记者根据公开信息制图
国产众多在研药物机制有何差异？
目前，全球获批上市的主要新冠口服药物有辉瑞Paxlovid和默沙东Molnupiravir。
近日在一场行业研讨会上，据西南证券研究发展中心所长助理、生物医药行业首席分析师杜向阳介绍，抗新冠病毒感染的药物作用机制可以归纳为两大类，一类是阻止病毒和宿主细胞结合，如S蛋白和ACE2，也是单克隆抗体药物经常采用的靶点；另一类是阻止新病毒在宿主细胞内的产生，可作用的靶点就更多了，如3CLPro, RdRp等。
其中，口服RdRp抑制剂主要以默沙东的Molnupiravir为代表。而全球市场上共有9个在研的新冠口服RdRp抑制剂中1个已经上市，3个处于三期临床阶段。其中，真实生物的阿兹夫定处于三期临床阶段，君实生物的VV116目前在国内外进行Ⅱ/Ⅲ期临床研究，是国内进度最快的新冠小分子药物。
而3CL蛋白酶抑制剂主要以辉瑞的Paxlovid为代表。全球市场共有7个口服药物在临床阶段。盐野义制药的S-217622的2/3期临床结果显示可以显著降低病毒载量，已经在日本递交NDA。 这一靶点同样吸引我国众多药企布局，包括进入临床试验阶段的前沿生物、众生药业、先声药业等。
除了这两个成功的靶点机制外，国内还有雄激素受体（AR）拮抗剂这个作用机制，其中代表是开拓药业的普克鲁胺。
据开拓药业创始人、董事长兼CEO童友之博士介绍，大家对于新冠口服药作用机制的了解，可能更多在于目前已经上市或者研发成功的药，其实它们的开发思路和以往一些抗病毒的药物非常类似，通常是在病毒感染之后进入宿主细胞内部，在病毒复制过程中有一些酶的支持，通过这个途径或者其他途径进行阻断，从而达到抗病毒的目的。
据了解，开拓药业的普克鲁胺与以往的抗病毒药物作用机制不一样，它是雄激素受体（AR）拮抗剂，通过降低ACE2 和TMPRSS2的表达，抑制新冠病毒侵入宿主细胞；同时普克鲁胺还具有抗炎症的功能，因为对于新冠来说，早期是抗病毒，但到新冠重症的时候，更多的是炎症反应，这个时候需要药物有多重作用机制，不但有抗病毒的作用，也有对炎症的抑制作用。
“辉瑞和默沙东的药进入临床III期其实比我们还稍微晚一点，他们前期的话其实也是一个‘老药新用’。实际上小分子药物开发的过程需要很长的阶段和摸索的过程，整个开发过程平均需要10年甚至更多的时间。”童友之介绍，整个疫情到目前为止也就是三年的时间，如果小分子药物不是“老药新用”或者是已经在临床上的药物开发新的适应症，单纯研发其实非常难。所以，无论是辉瑞或者是默沙东的药，实际上都是已经在过去开发了很长时间。如果谈临床数据解读的话，应该是从德尔塔病毒传染增高开始说起，他们也恰恰是从那个时候开始进行临床试验。
“随着奥密克戎变异株传染性加剧，国内患者开始增加。对小分子口服药的需求也在不断增加，整个新冠口服药的重视程度和各个厂家开发的速度也在不断加快。总体来说，新冠口服药可以帮助患者在防御新冠的各个方面进行一个完整的布局。我认为，我国确实急需要有自主知识产权的并且有非常好的安全性和有效性的新冠口服药。”童友之称。
新入局者开辟新路径？
泽璟制药也是延续了“老药新用”的传统，将JAK抑制剂带入了新冠治疗药物市场。
据公开资料，泽璟制药是一家专注于肿瘤、出血及血液疾病、免疫炎症性疾病和肝胆疾病等多个治疗领域的创新驱动型化学及生物新药研发和生产企业。2021年公司实现营收1.9亿元，同比增长588.19%；2022年第一季度公司实现营收4372.53万元。
而此次泽璟制药公告中提及的盐酸杰克替尼是其自主研发的一种新型JAK抑制剂类药物，属于1类新药。杰克替尼对多种Janus激酶包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2具有显著的抑制作用。药效学和临床研究结果已显示杰克替尼能够显著抑制多种免疫炎症疾病的发生和发展。
泽璟制药称，新型冠状病毒感染能够引起部分患者出现全身过度免疫炎症反应（细胞因子风暴）或肺组织炎症，进而导致重症肺炎，甚至危及生命；杰克替尼可以通过抑制这些过度免疫炎症反应，达到治疗重症肺炎的目的。另外，体外试验结果显示，杰克替尼还可以抑制AP2相关蛋白激酶1（AAK1）活性，从而阻止呼吸道病毒通过内吞作用进入机体，以及病毒的细胞内组装。因此，杰克替尼也可能具有阻断新型冠状病毒进入患者肺泡细胞，从而减少体内病毒载量的作用。
上海某三甲医院临床专家在接受21世纪经济报道记者采访时介绍，作为一类非受体酪氨酸激酶，JAK包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四种亚型，各亚型在细胞因子的细胞内信号介导通路中“各司其职”，因此抑制不同亚型将带来不同的影响，比如抑制JAK1，可全面阻断炎症的关键信号通路，因此具有改善炎症、保护关节的效应。
“JAK抑制剂作为免疫抑制剂最主要的优势在于起效比较快，但是它最大的问题也是它的安全性问题。相对来说，对于肝肾功能、骨髓、血象等影响比较显著，一旦使用了免疫抑制剂，还需要非常密切地监测是否会出现不良反应。 ”该临床专家介绍，以JAK为代表的免疫抑制剂所针对的细胞目前可以在许多炎症性疾病中发挥作用，除此之外也可能也会影响到红细胞、白细胞、B淋巴细胞等多个细胞。所以，免疫抑制剂的作用非常广泛的，与此同时，免疫抑制剂使用之后也会产生各个系统的不良反应。
针对当前众药企布局新冠肺炎治疗药物市场的动作，有医药证券分析师在接受21世纪经济报道记者采访时指出，新冠抗病毒治疗药物未来市场将类似流感治疗药物市场，而这一趋势的前提是药物安全性必须较高，而这也将成为新冠口服药良性发展的重要前提，即药物足够安全。
“从现如今的JAK抑制剂的安全性来看，仍然存在诸多问题，而更多的安全性数据还需要等待后续临床试验结果。”该分析师说，从眼下新冠肺炎治疗药物市场来看，大家都在等待相关药物临床数据的公布，但是有效性、安全性依旧是成为各家企业决定胜负的重要指标，药物是否能够最终立足市场还需要观察。
（作者：季媛媛 编辑：徐旭）
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