澳洲辉瑞“神药”，中国制造

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原标题：辉瑞“神药”，中国制造

谁能想到，一团尘封17年的小分子，能在科学家手中脱胎换骨，成为帕克洛韦德（Paxlovid，或名帕罗韦德），并有望给研发药企带来220亿美元的年收入。 [1]

在本文中，果壳硬科技团队带你认识这款全球第一个获FDA批准的新冠口服药 [2] ，尝试回答这些问题：帕克洛韦德是如何研发出来的？制造起来难吗？ 能结束疫情吗？还有哪些同类新冠口服药值得期待？

李拓、杨景诒丨作者

李拓丨编辑

果壳硬科技丨策划

帕克洛韦德的故事可能相当久远，让我们先从猫聊起。

太长不看版：

1. 辉瑞口服药有两个成分。其中核心成分奈玛特韦是在2003年的一款SARS药改进而来；

2. “神药”产能可能不足，最突出的表现是美国政府的2000万订单，交付周期会拖到今年9月，先别指望辉瑞拯救地球；

3. 影响产能的因素，一是原料药乃至基础化工产品（比如金属钠）的产能不足，二是仿制药还需要时间；

4. 奈玛特韦的关键原料绝大部分需要中国供应，暂时存在供应缺口，但远期可充分满足全球需要；

5. 奈玛特韦虽然授权全球36个仿制药公司，但这些仿制药可能要2023年才能面市；

6. 本文仅讨论奈玛特韦的研发历史和产业链供应，其它药物、疫苗及政策均不在本文讨论范围。

治猫病的“路线问题”

猫传染性腹膜炎（猫传腹），由一种冠状病毒FIPV（feline infectious peritonitis virus）引发，一度是猫的不治之症。本世纪初，人们开始研究使用一种代号GC376的药物来治疗该病。

GC376是一种3CL蛋白酶抑制剂，其作用原理是：通过抑制冠状病毒3CL蛋白酶（3C-like protease），从而抑制病毒蛋白的形成，最终使病毒合成和复制失败。

2018年，动保公司Anivive从堪萨斯州立大学动物学院的两名研究者张京玉（???/Kyeong-Ok Chang）、金允贞（???/Yunjeong Kim）手中买下专利，进行全球商业化开发。 [3]

不过，这款GC376的商业化之路并不平坦。2015年的一项试验结果就表明，在注射了GC376之后，参与试验的20只猫仅有7只活了下来 [4] ；2020年一项研究表明，GC376还需要与阿莫地喹合用 [5] 。这意味着，GC376对猫的实际效果一般。

GS441是一种核酸类似物，其代谢产物可以竞争性地令病毒RNA复制出错，进而终止病毒复制，治疗猫传腹的效果更好。 [6][7]

爱猫心切的人类治疗猫传腹的两种药，也代表了 对抗冠状病毒的两条技术路线：一个是3CL蛋白抑制剂（GC376），另一个是核酸抑制剂（GS441）。新冠疫情爆发后，人们也从这两条技术路线中获取灵感。

沿着核酸抑制剂的路线，人们找到了GS441的药物前体GS5734，一种同样对猫传腹效果明显的药物分子，2020年，它被称为“瑞德西韦”（Remdesivir），广为人知；默沙东的莫努匹拉韦（Molnupiravir，或名莫匹拉韦）也是一种核酸抑制剂。只不过实践证明，瑞德西韦和莫努匹拉韦的抗新冠效果都不甚出色。

沿着GC376代表的3CL抑制剂的路线，辉瑞最终发现了帕克洛韦德（Paxlovid）组合疗法。

2022年4月22日，世界卫生组织更新新冠肺炎治疗指南，强烈推荐住院风险最高的轻中度新冠患者使用帕克洛韦德，同时更新指南，建议住院风险高的轻中度新冠患者使用瑞德西韦。 [43]

帕克洛韦德略胜一筹。

一款明星新冠药的诞生

帕克洛韦德的研发并非从零开始，而是辉瑞研究人员翻检故纸堆的结果。

2021年12月22日，帕克洛韦德成为首款获得FDA紧急批准的新冠口服药。

先来算一笔账：一盒帕克洛韦德为一疗程，为五天的口服量，包含五板药（每板供一天两次服用），每次150mg的两粒奈玛特韦和一粒100mg的利托那韦。也就是说，每一个疗程需服用1.5g奈玛特韦，1g利托那韦。因此美国政府2000万疗程的订单，共需30吨奈玛特韦。这只是成品规模，还不算全部步骤的原料。

一山放过一山拦，接下来，辉瑞要解决的问题是：如何大规模生产帕克洛韦德。

“金手指”在中国

30吨药多吗？

2020年7月，美国政府首次向辉瑞下单购买mRNA新冠疫苗，规模多达1亿剂 [16] 。相比之下，2000万疗程的口服药并不算很多。但从辉瑞的表态来看，这显然不容易。

拿到第二笔订单之后，辉瑞表示，即使加速，首批1000万的订单也要在2022年6月才能交付，第二批1000万疗程交付时间则为9月 [15] 。在2022年摩根大通医药年会（JPM）期间，辉瑞CEO阿尔伯特·伯拉（Albert Bourla）披露了更详细的产能和交付进度：2022年第一季度可制造600万~700万疗程，到二季度末，帕克洛韦德的总产量将达到3000万疗程，年底达到1.2亿疗程。 [17]

宇宙药厂辉瑞遇到了什么问题？

帕克洛韦德包含两种成分：奈玛特韦和利托那韦。其组合原理是：虽然奈玛特韦可抑制新冠病毒蛋白的合成，但该药会被肝脏中一种名为CYP3A4的酶快速降解。这时就需要用利托那韦抑制CYP3A4的活性，进而将奈玛特韦的血药浓度维持在一定水平 [18] ，以保证一日两次的治疗效果。

果壳硬科技团队发现，从专利分布和当前市场行情来看，利托那韦并不难造。

利托那韦最早由雅培（Abbott）的子公司雅培生命研发，1996年，FDA批准利托那韦注射液和胶囊用于治疗HIV感染 [19] ，2013年，雅培生命拆分独立成新公司艾伯维（Abbvie），后者继承了利托那韦的专利，生产利托那韦片“艾治威”。

新冠大流行初期，洛匹那韦-利托那韦（即抗HIV组合药物“克力芝”）曾用于新冠治疗试验 [20] ，但效果有争议。到2020年10月，牛津大学、英国国家卫生研究所等机构在《柳叶刀》发布的论文称，通过随机对照、开放标签的平行的试验表明，克力芝对新冠患者并无特效。 [21]

利托那韦的专利已于2017年专利已到期 [22] ，国内外有不少公司做出了相关仿制药。中国国家药监局官网显示，有三家国内药企分别生产利托那韦原料药（上海迪赛诺）、口服液（厦门万全万特）和片剂（江苏宣泰）。

信源丨国家药监局官网

公告信息显示，仅歌礼制药一家通过江苏宣泰生产利托那韦，年产能就能达到5.3亿片 [23] ，如果加上全球其它国家的仿制量，利托那韦的供应并不成问题。

不过，对全球药企来说，制造奈玛特韦是个全新的课题。

美联社报道援引辉瑞官方专家称，生产帕克洛韦德（主要是奈玛特韦）像搭积木，关键原料都在不同地区，制造商涉及超10个国家的20多个地点，其生产周期已从最初的9个月缩短至7个月。 [24]

但奈玛特韦遇到的困难并不只是生产步骤之繁琐，还有供应链问题。《科学》专栏作者德克·劳（Derek Lowe）指出，这个生产链条可能会有不少问题：

不少生产步骤涉及Boc基团，即二碳酸二叔丁酯（DIBOC），但DIBOC的产能并没有那么多，因为它的上一级原料是叔丁醇钠，后者需要用叔丁醇和金属钠合成。 [25]

这就是包括美国在内的绝大多数国家遇到的上游供应链瓶颈： 没有足够多的金属钠。

生产金属钠需要大规模电解冶金产业。2020年，全球金属钠产能装置约16.05万吨。其中，中国装置产能为13.25万吨。仅中盐化工一家的金属钠产能就达到6.5万吨，占全球产能的40.5%。 [26]

“基本上，如果你回溯任何一种药物的生产，直到最早的阶段，你几乎总是会找到一大堆离岸供应商。他们大多是中国人，不过也有一些印度人和其它国家。”德克·劳在其专栏文章中指出，“在美国不再具备这样的能力，因为让别人做这事儿要便宜得多。” [25]

因此，如果必须按辉瑞的公布的工艺路线图制造奈玛特韦，那么 中国必然成为奈玛特韦上游原料的核心生产地。

那么，中国的原料和成品供应情况如何？

“神药”难造

辉瑞在《科学》杂志发布的论文显示，他们在实验室合成150g奈玛特韦，下图是他们给出的方法，至少需要8步——

图源丨《科学》 [5]

根据上图步骤，关键原料包括以下几种：

可以发现，若按辉瑞2022年1.2亿疗程的计划产能，仅中国的原料供应量就能满足六成以上的需求。少量供应缺口集中在关键原料SM1、SM2，以下分别讨论。

先来看SM1。民生证券研报指出，制造克级SM1的总收率为86%，高于制造公斤级的66%，但产业化难度更高，因此生产实践中仍需采用公斤级制造工艺。后者需要-120℃的工业级生产的低温和溴乙腈原料，因此生产难点在于超低温生产条件和氰化物原料的资质壁垒。 [28]

不过，一位要求匿名的化工行业人士告诉果壳硬科技团队（ID：guokr233），在化工园区内，大型药企与本地政府通常关系良好。“对于新冠特效药这样的项目，本地更是会一路绿灯，环评、安评都不会有大问题。”因此如果需要，经济利益应能驱使国内供应商，完全补足现有缺口，进而满足T13产量。

再来看SM2。SM2的生产难度小于SM1，虽然目前直接供应量不足，但按奈玛特韦的今年总需求量，倒推SM2中间体卡隆酸酐的需求量约为454吨/年，该原料目前的供应量270吨/年，拟建产能则超过1000吨 [27] 。也就是说，SM2基本也不存在供应难题，只看在建生产线何时量产。

当然，以上反应产率、供应链需求量，只是相关研究机构按辉瑞官方文件做出的测算，这些都是理想状况，实际生产工艺可能大有不同。

某高校化工专业研究人员告诉果壳硬科技团队，目前国内舆论都基于辉瑞2021年11月发表的论文，来推测和拼凑奈玛特韦的供应链，而实际生产过程可能和辉瑞给出的流程有所差异，且并不排除辉瑞或已开发出更优工艺的可能性。

“科研论文给出的产率不可尽信。”前述匿名行业人士也指出，专利申请方真正使用的原料，可能隐藏在“包括但不限于××”之类语焉不详的描述句式中，因此完全按照化工产业的专利说明书仿制产品，效果并不够好。“一般情况下，想要生产的产品，不会在专利、论文中给出实际的生产工艺。论文中的核磁、质谱等验证数据是真实的，但是 合成过程中的关键技巧（比如分段升温、加料顺序等）可能会被隐瞒，对于不以合成过程为重点的文献尤为如此。”文献通常会给出一种可以实现合成路线的条件，研发人员通过优化，一般都能达到更高的产率。

“在做药化时的工艺路线，和最终在工厂里生产的工艺路线，可能千差万别。”前述高校化工专业研究人员表示，化学药物从研发到生产，工艺会“滚动优化”，他告诉果壳硬科技团队， “最终目标是尽可能以便宜的价格，尽可能高的产率，尽可能短的步骤，实现大量可重复的合成。”

目前，国内不少公司已经在尝试优化奈玛特韦中间体的生产流程，国家知识产权局官网显示，多家中国公司的奈玛特韦优化工艺专利，都在申请公示期。

总之，无需怀疑中国生产奈玛特韦的实力，但非化工行业金融从业者通过公开资料讨论供应链，也只能点到为止，指导投资更应慎之又慎。

但是，中国供应充足原料，就能顺利生产，及时供应吗？

骨感的3CL

3CL蛋白酶抑制剂的故事始于猫咪，声名大噪于奈玛特韦。与辉瑞同步，或受市场前景激励而投入研发的药企，让3CL赛道格外拥挤。

这里是果壳硬科技团队不完全统计的3CL新冠药的在研信息——

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制表丨果壳硬科技团队，信源丨公开信息

通观这些在研3CL新冠药，中美英等国的不少项目，都处于早期临床甚至未进入临床阶段。

这些在研的3CL新冠药物，市场前景如何？辉瑞过去一个季度的表现告诉我们，业绩不一定是敲敲计算器就算数的。

表面上，辉瑞可能从不会担心帕克洛韦德的销量，因为需求就摆在那。

由于能将高危患者住院率降低89%和死亡率降低88% [30] ，第一季度，全球各地都对帕克洛韦德翘首以待。而自获批至今，辉瑞已在中国寻找代工厂下单，还与MPP签协议授权中低收入国家的36家药企进行仿制 [31] ，但仿制药面向的中低收入国家市场，不包括中国。

2022年第一季度刚过完，产业分析师就对辉瑞新冠口服药帕克洛韦德的销售情况相当悲观：在一季度的美国市场，该药销售额或为6.2亿美元，还不及辉瑞此前19亿美元预估额的三分之一。 [36]

为何会有如此之大的落差？

第一，太贵了。

再生元鸡尾酒抗体疗法REGEN-COV定价2100美元/剂，默沙东的口服药莫努匹拉韦（Molnupiravir）定价700美元/疗程，与这些昂贵的新冠药前辈们相比，辉瑞帕克洛韦德定价529美元/疗程（按美国政府第一批采购价），算是较“便宜”了 [37] ，但依然是普通人难以承受的价格，政府采购前也得掂量一下。药品专利池（MPP）执行董事查尔斯·戈尔（Charles Gore）估计，帕克洛韦德的成本也不过20~25美元/疗程，未来可能下降至10美元/疗程。 [38]

只要辉瑞还坚持高价，帕克洛韦德的销售数据就不会太好看。

第二，服药要求有些特别。

在说明书中，辉瑞建议患者在确诊后 出现症状的五天内服用帕克洛韦德 [39] ，但NPR援引卫生专家指出，由于医生在开处方前，要考虑患者常用药是否与帕克洛韦德相互作用（例如，利托那韦会导致肝脏损伤 [40] ），这导致一些患者无法按要求及时服药。

即便患者符合服药标准，也可能因为预约不到医生拿不到处方，或者拿到处方而附近药店又没货，导致“用时没有，不用时闲置”的窘况。 [41]

第三，产能实在上不去。

图源丨杜克大学全球健康创新中心 COVID-19 Therapeutics [32]

虽然辉瑞已向多家中国CDMO公司派单，而MPP也授权36家公司进行仿制 [31] ，但2022年上半年，帕克洛韦德将主要销往富国（而且远不够卖），至于仿制药，根据“无国界医生”组织的估计，可能要到2023年才能面市。 [42]

从产能爬坡，到价格，再到全球分配，帕克洛韦德又将重复疫苗的故事：科技只能眼睁睁看着全世界因经济实力、医疗资源和认知水平的巨大差异，陷入又一轮不平等，无力改变。

终点未至

对深陷疫情泥潭的人类来说，帕克洛韦德带来了希望。但辉瑞新冠口服药的出现不是终点，我们依然需要通过切断传染途径（讲究卫生、社交隔离）、保护易感人群（打疫苗）、管理传染源（及时收治）的“ 传染病预防三环节”，备足弹药，综合抗疫。

唯有团结起来，回归常识，人类才能迎来真正的曙光。

References：

[2] FDA：FDA Authorizes First Oral Antiviral for Treatment of COVID-19 http://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-first-oral-antiviral-treatment-covid-19

[3] Veterinary researchers and Anivive license antiviral drug for fatal cat disease 2018-9-20 http://www.k-state.edu/media/newsreleases/2018-09/fipantiviral92018.html

[4] Kim, Yunjeong; Shivanna, Vinay; Narayanan, Sanjeev; Prior, Allan M.; Weerasekara, Sahani; Hua, Duy H.; Kankanamalage, Anushka C. Galasiti; Groutas, William C.; Chang, Kyeong-Ok; Perlman, S. (2015). Broad-Spectrum Inhibitors against 3C-Like Proteases of Feline Coronaviruses and Feline Caliciviruses. Journal of Virology, 89(9), 4942–4950. doi:10.1128/jvi.03688-14

[12] Bethany Halford：How Pfizer scientists transformed an old drug lead into a COVID-19 antiviral. 2022-1-14 http://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-discovery/How-Pfizer-scientists-transformed-an-old-drug-lead-into-a-COVID-19-antiviral/100/i3

[13] An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19 http://www.science.org/doi/10.1126/science.abl4784

[14] Pfizer to Provide U.S. Government with 10 Million Treatment Courses of Investigational Oral Antiviral Candidate to Help Combat COVID-19 http://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-provide-us-government-10-million-treatment-courses

[15] Pfizer to Provide U.S. Government with an Additional 10 Million Treatment Courses of its Oral Therapy to Help Combat COVID-19 http://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-provide-us-government-additional-10-million

[16] Pfizer and BioNTech Announce an Agreement with U.S. Government for up to 600 Million Doses of mRNA-based Vaccine Candidate Against SARS-CoV-2 http://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-and-biontech-announce-agreement-us-government-600

[17] JPM 2022: Pfizer CEO eyes 50% boost to Paxlovid production—and capacity expansions, too http://www.fiercepharma.com/pharma/jpm-2022-pfizer-bumps-paxlovid-production-estimate-to-120-million-for-year-while-also

[18] NIH：Ritonavir-Boosted Nirmatrelvir (Paxlovid) 2022-2-24

[19] FDA给雅培公司的批文：http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/97/020659Orig1s000rev.pdf

[21] RECOVERY Collaborative Group. Lopinavir–ritonavir in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. The Lancet, doi:10.1016/S0140-6736(20)32013-4

[22] 国家知识产权局知识产权发展研究中心：洛匹那韦/利托那韦原研药企艾伯维公司抗病毒药物专利布局分析 2020.2.26 http://www.cnipa-ipdrc.org.cn/article.aspx?id=565

[25] Derek Lowe：Making Paxlovid http://www.science.org/content/blog-post/making-paxlovid

[27] 国泰君安证券2022春季策略研讨会：聚焦刚需下的比较优势

[28] 民生证券：MPP 新冠仿制药授权开启，上游有望加速放量

[29] 共同社：盐野义新冠口服药或致畸 不建议孕妇服用 2022-4-13 http://china.kyodonews.net/news/2022/04/3e1f27d5fb9a--.html

[30] Pfizer Announces Additional Phase 2/3 Study Results Confirming Robust Efficacy of Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate in Reducing Risk of Hospitalization or Death http://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-announces-additional-phase-23-study-results

[31] Update: Ukrainian company Darnitsa signs sublicence agreement with MPP bringing to 36 the number of generic manufacturers to produce generic versions of Pfizer’s oral COVID-19 treatment http://medicinespatentpool.org/news-publications-post/update-ukrainian-company-darnitsa-signs-sublicence-agreement-with-mpp-bringing-to-36-the-number-of-generic-manufacturers-to-produce-generic-versions-of-pfizers-oral-covid-19-treatment

[32] Launch and Scalefaster ：COVID-19 THERAPEUTICS http://launchandscalefaster.org/covid-19/therapeutics

[33] HealthData：COVID-19 Public Therapeutic Locator http://healthdata.gov/Health/COVID-19-Public-Therapeutic-Locator/rxn6-qnx8/data

[36] Fraiser Kansteiner. High-flying Pfizer may disappoint on Comirnaty and Paxlovid sales in Q1, analyst warns http://www.fiercepharma.com/pharma/pfizers-first-quarter-haul-could-come-light-analysts-flag-overambitious-paxlovid-and

[37] Deena Beasley: Price of COVID treatments from Pfizer, Merck, GSK align with patient benefits -report http://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/price-covid-treatments-pfizer-merck-gsk-align-with-patient-benefits-report-2022-02-03/

[39] 辉瑞官方：医疗保健提供者情况说明书：PAXLOVID? 的紧急使用授权 http://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?id=16474

[42] MSF responds to Medicines Patent Pool deal with 35 manufacturers to produce COVID-19 treatment nirmatrelvir/ritonavir http://msf-access-campaign.prezly.com/msf-responds-to-medicines-patent-pool-deal-with-35-manufacturers-to-produce-covid-19-treatment-nirmatrelvirritonavir

[43] WHO recommends highly successful COVID-19 therapy and calls for wide geographical distribution and transparency from originator http://www.who.int/news/item/22-04-2022-who-recommends-highly-successful-covid-19-therapy-and-calls-for-wide-geographical-distribution-and-transparency-from-originator

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