在和黄医药索凡替尼、君实生物特瑞普利单抗、信达/礼来信迪利单抗等“众望所归”的明星创新药接连在“闯关”FDA遇阻后，国内本土创新药出海依旧继续，这两天，业内也不断传来好消息。
5月24日，生物制药公司Roivant Sciences宣布，VTAMA?（Tapinarof）乳膏获得美国食品和药品管理局（FDA）批准。该药物由Roivant专注于皮肤病学的子公司Dermavant Sciences研发，用于外用治疗斑块状银屑病成人患者。
随后不久（5月26日），传奇生物在美国新泽西州萨默塞特正式宣布，欧盟委员会（EC）已授予CARVYKTI?（西达基奥仑赛，英文通用名Ciltacabtagene Autoleucel，简称Cilta-cel）附条件上市许可，用于治疗既往接受过至少三种治疗，包括免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂和抗CD38抗体，并且末次治疗出现疾病进展的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成人患者。
在2月28日，Cilta-cel的生物制品许可申请(BLA)已获得美国FDA批准，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）患者，成为首款获得FDA批准的国产CAR-T细胞疗法，也是全球第二款获批的靶向BCMA的CAR-T细胞疗法。如今，此款国产CAR-T成功“出海”欧洲，也意味着其国际化进程提速。
在创新药出海这一方向上，有人欢喜有人愁，那么，在国内“众望所归”的明星国产创新药为何在“出海”闯关上连连遇阻？中国本土药企“出海”之路，究竟应该怎么走？
国产创新药如何才能受到FDA青睐？
无论是Tapinarof还是西达基奥仑赛，之所以“出海”成功，在业内看来，与其国际多中心临床试验（Multi-regional clinical trual，MRCT）的开展密不可分。特别是随着新药开发趋于全球化，国际多中心临床试验已经被广泛应用，并成为新药注册临床试验数据的主要来源，用于不同国家的新药申请。
根据公开资料，此次获FDA批准上市的Tapinarof是一种芳烃受体调节剂，芳烃受体在调节自身免疫反应方面具有重要的作用。在多中心、随机双盲、载体对照的两项关键性3期临床试验PSOARING1和PSOARING2中，Tapinarof达到所有的主要和次要终点，大约五分之一的患者在治疗12周后，达到银屑病面积和严重程度指数改善90%以上（PASI 90）的标准。在PSOARING3试验中，参加过PSOARING1和PSOARING2的患者继续接受为期40周的Tapinarof治疗。中期结果表明，57.3%具有皮肤症状的受试者在接受治疗后达到医生整体评估（PGA）评分为0（皮肤症状完全清除），或1（皮肤症状几乎完全清除）的标准。此外，患者停药后治疗效果能够维持4个月。
Tapinarof即为冠昊生物的子公司天济医药研发的新药本维莫德，该药最初发现于一种天然微生物代谢产物中分离出来的非激素类小分子化合物，是全球首个芳香烃受体激动剂。这款中国首发上市的全球FIC（First-in-class）疗法于2019年就已率先在中国获批上市，名为本维莫德（benvitimod）乳膏，用于局部治疗成人轻至中度稳定性寻常型银屑病（以斑块型银屑病为主），上市许可持有人为冠昊生物控股子公司广州中昊药业有限公司。
目前本维莫德已纳入国家医保目录，根据冠昊生物的公告，2020年本维莫德销量10万支，销售额增长194%，达到4075.8万元，2021年销量近40万支，实现营业收入2992.74万元。
传奇生物产品开发平台副总裁武术此前在接受21世纪经济报道记者采访时也表示，传奇生物首款产品CARVYKTI^?之所以出海成功，也是由于传奇生物将该产品的临床试验进行了多中心国际临床试验。
“传奇生物首款产品CARVYKTI^?（西达基奥仑赛）获美国FDA批准上市是基于临床试验CARTITUDE-1（NCT03548207）的研究结果，这是一项在美国开展的关键临床1b/2期、开放标签、多中心的研究。”武术介绍，CARTITUDE-2（NCT04133636）是一项全球性、多队列的2期研究，评估西达基奥仑赛在多发性骨髓瘤患者中的临床表现。该研究旨在评估接受西达基奥仑赛的参与者的整体MRD阴性率。该研究目前正在美国、比利时、法国、德国、以色列、荷兰、沙特阿拉伯和西班牙招募患者。
此外，针对评估西达基奥仑赛在之前接受过1-3线治疗（包括PI和IMiD）且对来那度胺难治的多发性骨髓瘤患者中的效果研究CARTITUDE-4，目前正在澳大利亚、奥地利、比利时、丹麦、法国、德国、意大利、日本、韩国、荷兰、波兰、瑞典、英国和美国等国招募患者。
甫康健康科技CEO沈孝坤近日在接受21世纪经济报道记者采访时表示，药物临床研发及后期商业化必然会面临全球市场的竞争，特别是随着中国加入ICH，中国的临床数据就需要进一步得到国际认可，在临床试验的标准上，也需要挑战国外最先进的标准治疗方案，药物的质量也必须得跟上。目前，许多国产药企闯关FDA失败并非是企业策略的问题，而是在执行层面或多或少存在一些问题。例如，根据FDA的要求，临床试验必须要满足多中心的需求，必须具备海外患者入组，但如果本土创新药企仅以中国患者的数据提交FDA申请，出海受挫则是必然的结果。
“本土创新药企出海必须要遵循国际原则，要以最新的治疗方案进行对比，而不是仅仅以安慰剂做对照。所以，本土创新药企的出海策略是正确的，但在执行过程中，更要遵循当地的法规政策。此外，在赛道的选择上也要有一定的差异化，而不是一味扎堆PD-1赛道做布局，只有做出差异化的竞争策略还有可能获得成功。”沈孝坤说。
剑指研发同质化力推“First-in-class”
有业内分析师也指出，随着我国《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》出台，me-too药物研发受阻，创新药研发难度和风险提高。此外，“十四五”医药工业规划出台，不断推动创新驱动转型。而在海外端，FDA对于国际多中心临床要求严格，国产创新药出海道阻且长。
在谈及当前创新药企的发展态势时，有证券分析师对21世纪经济报道记者指出，当前新药研发应以为患者提供更优的治疗选择为最高目标，只有提高国内创新药的研发标准，才能获得市场青睐。同时，创新药企提交的临床数据标准也要以市场上最好的肿瘤创新药为参照，只有这样才能提高创新药的质量，让真正在做创新药企业的创新产品用于肿瘤患者，遴选出更多高质量的first in class药物，获得国际市场的认可。
这样的形势也在近日进一步趋严。5月20日，美国众议院的三位共和党议员Cathy McMorris Rodgers 、Brett Guthrie和Morgan Griffith联名向美国食品药品监督管理局（FDA）局长Robert Califf发送了一封关于中国临床试验的信函。信中表达了对在美申报上市批准的药物的临床试验，越来越多仅在中国或者主要在中国进行的担忧。
Rodgers、Guthrie和Griffith三位议员在信中引用的数据显示，从2016年到2018年，在中国启动的临床试验数量开始激增，在短短两年左右时间，从不足美国一半到与美国完全持平。到了2022年，数量激增的中国临床试验，开始陆续转化为对应药物在FDA的上市申请。具体而言，2016 年，23.8%的试验是在美国启动的，只有12.5%试验是在中国启动的。2017年，美国的试验启动率稳定在23.7%，而中国的启动率增长到15.5%。然而，在2018年，情况发生了巨大变化：美国的试验启动率下降至21.6%，而中国的启动率飙升至21.6%。仅仅两年时间，中国就与美国平起平坐。
根据CDE“药物临床试验登记与公示平台”公示数据，2021年累计新增登记公示临床试验数3278个，相比2020年的2539个增长29.11%。其中I期、II期、III期、IV期增长率分别为30.57%、39.5%、34.59%、57.14%，均高于平均值。
在业内人士看来，此次美众议院的态度意味着，FDA于2022年陆续以“临床试验仅在中国进行，患者多样性不足”为理由，否决几家中国公司的新药的上市申请之后，未来对于中国新药在美国上市的审核标准，将有可能进一步收紧。
“近期至少有25项免疫检查点抑制剂，已经或者计划提交FDA上市申请，而这些药物的临床研究数据，都是主要甚至完全基于中国患者人群产生。”三位议员的信中提到，这对于覆盖未被满足的临床需求并没有帮助。
此外，在信中三位议员进一步强调了FDA肿瘤医学卓越中心主任Richard Pazdur之前的一个观点：需要额外的数据以论证药物在美国患者人群中同样有效。
“中国创新药研发进程加速是好事情，但是，这些创新药是否能满足不同国家的患者真正的需求还待进一步去权衡。但可以确定的是，此次三位议员在信中提到的问题，也提示FDA后续对中国创新药出海的监管力度也会不断加强，使得中国药企不得不放缓创新药出海进程，给更多真正具有临床价值的治疗方案利好的机会。”上述证券分析师对21世纪经济报道记者指出，过去几年，本土创新药企出海就需要有充分的心理准备面对不断变化的审评要求，考虑如何以全球最好疗法与全球高质量原研药进行“头对头试验”。
“随着仿制药质量和疗效一致性评价的进展加快，我国医药行业的整体格局得到重整。政策为高质量仿制药带来结构性机会可期，从而更合理地保障药品的可及性、安全性和有效性。但是这远远不够，真正first in class的创新药才是行业发展的终极发现。换言之，在不久的将来，仿制药、me too药物将逐渐被淘汰，first in class、best in class 药物将成为国内主流。”该分析师强调。
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