文 | 黄绎达
编辑 | 郑怀舟
小分子抗新冠病毒药市场预期极高
近两年来，疫情是驱动医药板块行情走势的核心因素之一，疫情相关的投资主题基本都是热点中的热点，因此也涌现了不少因抗疫而短期暴涨的大牛股，典型如英科医疗、九安医疗、以岭药业等。
在疫情相关的众多投资主题中，小分子抗新冠病毒药物（以下简称：小分子药）一直是市场关注的热点，无论是研发还是生产，亦或是监管，一有利多消息释放，市场几乎每次都会给出正向反馈。
比如，凯莱英在2021年11月接连公告披露了两笔巨额订单，市场普遍猜测这两笔订单正是生产辉瑞的小分子药Paxlovid。受该消息刺激，之前还在高位调整的凯莱英股价，短时间内直接站上了历史高位532.49元/股，类似的例子还有不少。
图1：凯莱英（002821.SZ）股价走势 资料来源：wind，36氪
市场之所以会给小分子药这么高的预期，主要在于抗疫需求巨大，尤其是海外，这就使得小分子药的业绩确定性极高。而关于小分子药本身，具有运输存储限制少，同时大多给药方便等特点，目前已知的品种多数是口服，更关键的则是适应症通常针对新冠肺炎轻症。
目前，流行的毒株以omicron为主，其严重性与进展速度均较最初的野生株有明显下降，故而对确诊病患的治疗主要集中在轻症阶段，而且疫情仍旧在全球范围传播，由此催生了对小分子药的巨量需求，相关企业的短期业绩得以保障。
上升到宏观层面，疫情这两年来极大的伤害了全球经济的运行，越早终结疫情，就越有利于经济复苏，而小分子药在终结疫情的过程中将起到关键作用。那么，小分子药的研发/商业化进展，将在一定程度上影响经济修复的预期与节奏。
因此，小分子药于企业是短中期业绩动能，而终结疫情、经济复苏将大幅改善市场对权益资产的预期，地位如斯市场自然给出了高溢价。
RdRp和3CL是小分子抗病毒药的主流靶点
药企/科研机构对小分子药的研发，并非因为疫情的突然爆发而临时上马、从无到有，老药新用的开发策略反而是主流。
这主要得益于当代制药行业武备充足，在长期的技术积淀下，药企/科研机构拥有数量庞大的化合物库。针对SARS、MERS等冠状病毒的长期研究，也为小分子药的研发与筛选提供了经验。
因此，即便在不合成新化合物的情况下，库中就已经存在大量的化合物可做为抗新冠药物的潜在候选者，典型如吉利德科学的瑞德西韦、默沙东的莫纳匹拉韦（M药）等。药效可由药理与临床数据来佐证，而大致了解新冠病毒的结构，则可以更好的理解药效上的差异。
新冠病毒是目前已知最大的RNA病毒之一，病毒颗粒的结构包含了基因组（RNA链条）与四种主要的结构蛋白，即刺突蛋白（S）、膜蛋白（M）、包膜蛋白（E）和核衣壳蛋白（N）。这里面，与感染相关的S蛋白是RNA、DNA等基因工程路径新冠疫苗的最主要靶点。
新冠病毒颗粒结构 资料来源：CAS
其实，在新冠病毒基因组中，不仅包含了编码上述结构蛋白的遗传信息，也包含了编码十几种非结构蛋白的遗传信息，这些非结构性蛋白在病毒的成熟、增值等过程中起到关键作用。
其中，与病毒增值相关的RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）和3CL蛋白酶（3CL）是目前小分子抗病毒药的主流靶点。
聪明的“骗子”：RdRp抑制剂
说到RdRp，这是RNA病毒上都存在一类蛋白，是病毒基因组复制、转录的关键，而针对RdRp的抗病毒药物 - RdRp抑制剂在药理上并非如其名能够抑制该蛋白的活性，而是通过“欺骗”它来终止病毒基因组的复制。
关于RNA的结构，基本构成单位是核苷酸，简单地说RNA是由众多核苷酸按前后次序连接成的一条单链，RdRp的功能正是将一个一个的核苷酸按遗传信息的次序“穿”成了链。再看RdRp抑制剂，这是一类核苷类似物，即在结构上高度近似核苷酸。
所以，RdRp抑制剂的作用机制，是在RdRp催化病毒RNA复制的时候，RdRp抑制剂“装作”核苷酸“骗过”RdRp被“穿”到正在复制的RNA链条上，但由于结构上设计的特殊修饰，使得后面的核苷酸无法再与之成链，这时候的RdRp的抑制剂就像楔子一样卡在正在延长的核酸链条上，由此终止了这次病毒RNA的复制。
由于RdRp抑制剂直接针对RNA聚合酶，这类酶是RNA病毒的增殖的必要条件，所以出自核苷类似物设计思路的药品具有一定广谱抗病毒性。因此，在2020年疫情爆发的初期，不少同类型抗病毒药被拿来做小分子药的候选者，其中还包括不少抗艾药。
经历了大浪淘沙，不少候选者已被临床证明效果不明显或者无效。最终，RdRp抑制剂留下的几个典型代表有：吉利德科学的瑞德西韦、默沙东的M药、君实生物的VV-116等。提到的这三个品种，目前已在中国以外的部分地区获批上市。
能限制“魔术剪刀”的3CL抑制剂
3CL蛋白酶的功能不似RdRp那般直接、好理解，在功能上可以将其看做一把“剪刀”，至于要裁剪什么，又要回到新冠病毒的基因组遗传信息构成上。
新冠病毒的基因组包含编码结构蛋白和功能蛋白的遗传信息，其中一部分功能蛋白，比如与病毒增殖相关的RdRp、解旋酶等，并非由病毒基因组直接编码。
这部分功能蛋白产生的过程，是先翻译出由病毒直接编码的前体蛋白（多聚蛋白），然后翻译得到的前体蛋白作为底物，再由3CL蛋白酶剪裁出病毒复制所需要的一部分功能蛋白。
因此，以3CL为靶点的药物可以抑制3CL蛋白酶的活性，让这把“魔术剪刀”失去功能，病毒也就得不到复制所需的功能蛋白，从而起到了阻止病毒复制的作用。
众所周知，病毒基因组突变的概率较高，会直接影响到成药的效果。比如，与感染相关的S蛋白的突变，导致了疫苗保护率的下降，而S蛋白的几次重大突变形成的Delta、Omicron等毒株，是近2年中疫情在全球范围内反复的生物学基础。
根据目前的研究成果可知，新冠病毒3CL蛋白酶突变概率相比S蛋白要低的多，靶点蛋白结构的相对稳定保障了药物功能的持续稳定。由于3CL蛋白酶催化产生病毒功能蛋白的机制在SARS、MERS等冠状病毒中普遍存在，对冠状病毒的长期研究也证实了上述观点。
安全性方面，新冠病毒3CL蛋白酶与人类类似功能蛋白酶的同源性较低，所以当药物进入人体后，大概率不会干扰人体自身蛋白酶的功能，3CL抑制剂因此相对安全。
目前，最重磅的3CL抑制剂莫过于辉瑞Paxlovid（P药），而P药却是复方制剂，不仅包含了3CL抑制剂奈玛特韦，还包含抗逆转录病毒药物利托那韦。
在该方案中，利托那韦的核心功能不是抗病毒，主要是抑制人体一些能够分解奈玛特韦的蛋白酶活性，减慢其代谢速度，从而可以维持单位时间内奈玛特韦在血液中的浓度，延长单位剂量发挥抗病毒效果的时间。
除P药外，目前进展比较快的3CL抑制剂有盐野义的S-217622，在日本针对轻症的临床实验已经推进到3期；前沿生物的FB2001，已获批了2/3期临床，是国内进展最快的品种；先声药业与上海药物所合作研发的SIM0417正在临床1期。其他，如君实生物、歌礼制药、众生药业等的3CL抑制剂，还都处于临床前阶段。
投资策略
无论是RdRp抑制剂还是3CL抑制剂，小分子药到目前还尚未出现制霸全球的品种，格局上依然是百花齐放，核心原因还是在于研究进展，大部分的药品还没有广泛的获批上市。至于未来谁会胜出，药效通常是第一考量。
目前的针对小分子药的临床大都是非头对头实验，且在临床实验条件不同的情况下，横向对比临床数据后的结果可能相对有失公允。但根据已有数据，3CL抑制剂的临床数据略好于RdRp抑制剂，市场因此也对3CL抑制剂抱有较高的预期。
从药理来看，3CL抑制剂的生化反应特异性可能高于RdRp抑制剂，所以在失去了广谱抗病毒性的同时，换来了更高的反应效率，尤其是复方制剂的P药中利用利托那韦来延长药效，由此做出了更漂亮的临床数据。
即便如此，目前也还没有出现在临床数据上具有压倒性优势的品种，尤其是当下的流行株已不是最初令人胆寒的野生株，而是严重性与进展速度均大幅下降的Omicron，在药效无法拉开明显差距的情况下，先发优势与商业化推进就成为了核心看点。
先发优势主要看临床进展，在疫情尚未终结时，需求始终强劲，所以在全球多地越早获批上市就能占据越多的市场份额。所以，临床进展最快的那几家药企，在资本市场上获得了更高的溢价。
而后来者也并非没有机会，定价策略是争取市场的关键。辉瑞的P药已在国内获批上市，一个疗程的定价为2300元，价格着实不低。当后来者获批上市，届时采用低价策略，不失为夺回市场的一个有效手段。
在商业化推进中，当需求保持强劲，合规产能的关键程度甚至领先于先发优势。从目前已掌握的信息来看，几大国际龙头的产能远不足以满足现在的需求，所以它们选择借助CDMO来放大生产。
因此，这对介入小分子药生产的CDMO企业是确定性极高的短期机会。通常以CDMO的收费模式，会按一次性订单来承接一定量相关生产，由此保障了短期业绩。
对于这类企业的投资，除了财报披露的业绩阶段性确认外，公告小分子药相关的大订单后，市场通常会迅速price in这些订单贡献的业绩，从而影响投资节奏。
对于小分子药在研企业的投资，赌临床的风险相对较高，中期数据的披露也会扰动投资节奏。典型如开拓药业，去年年末由其研发的小分子药普克鲁胺临床数据不及预期，12月28日股价单日暴跌超过80%；今年4月6日在公布了普克鲁胺积极的临床数据后，盘中一度暴涨超过200%。
开拓药业（9939.HK）股价走势 资料来源：wind，36氪
不谈临床数据本身，市场的迷惑行为亦说明不少投资者对药品研发的高风险性认识不够，而不理智的结果则更多是出于投机。临床3期的结果无法预知，药品销售也有一定的周期，所以从价值角度出发，当重磅品种确认3期数据达到终点后再入场，通常并不晚。
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